PREAMBULE

Depuis l'apparition des techniques de Diagnostic Prénatal (DPN), ce que les couples viennent demander de plus en plus, est la certitude d'un enfant normal d'où l'importance du développement des techniques de diagnostic anténatal.

Les techniques de biologie moléculaire viennent récemment de renforcer son importance et son intérêt.

Le CRIE entend participer activement à la recherche des outils de prévention et de diagnostic des pathologies héréditaires ou malformatives du foetus en établissant d'étroites collaborations avec des équipes de renommée dans le domaine (voir rubrique Partenaires)

I/ DEFINITION

Le diagnostic prénatal (DPN) correspond à tout acte diagnostique accompli en vue de déterminer ou de prévoir l’état de l’enfant avant sa naissance. Le Dictionnaire permanent de bioéthique et des biotechnologies définit le DPN comme « un diagnostic porté sur l’embryon ou le fœtus humain in utero, qu’il s’agisse de déceler une anomalie morphologique ou une maladie génétique ou chromosomique actuelle, ou une prédisposition à développer une maladie dans le futur ».
Le DPN a donc pour principal but de déceler une maladie ou une anomalie fœtale et d’en préciser le pronostic à l'aide de différentes approches morphologiques et/ou biologiques.

Le DPN s'appuie sur l'imagerie et/ou des prélèvements fœtaux ou ovulaires

A-L'IMAGERIE

1-L'échographie
Elle permet d'étudier sans risque la morphologie générale du fœtus, d'effectuer des mesures (biométrie fœtale), d'apprécier l'activité motrice, d'évaluer la quantité de liquide amniotique.
Quatre échographies sont réalisées au cours d'une grossesse normale : une première à 7-8 semaines pour dater la grossesse, une deuxième pour évaluer l'épaisseur du revêtement cutané de la nuque à 12 semaines (clarté nucale qui si elle est supérieure à 3 mm est suspecte d'anomalie chromosomique), une troisième à visée morphologique à 22 semaines, une dernière au cours du 3ème trimestre. Certaines malformations peuvent être visualisées tardivement en cours de grossesse ou nécessiter l'avis de spécialiste comme un cardio-pédiatre. La qualité et l'exhaustivité des résultats dépendent de la qualité de l'appareil, de l'âge de la grossesse pour un organe et une anomalie donnée, de la position du fœtus lors de l'examen.

2- La radiographie
La radiographie du "contenu utérin", réalisée à partir de 24 SA (Semaines d'Aménorrhées), permet de caractériser un nanisme sévère en cherchant des anomalies de la trame osseuse, des fractures, des signes de chondrodysplasie.

3- L'IRM (Imagerie par Résonance Magnétique)
L'IRM cérébrale permet devant la découverte échographique d'une microcéphalie de chercher des anomalies associées, de la morphologie ou de la gyration encéphaliques.

B-LES PRELEVEMENTS

1- Le liquide amniotique ou Amniocentèse
L'amniocentèse s'effectue sous guidage échographique, habituellement par voie transabdominale le plus souvent au second trimestre de la grossesse (15-16 semaines), mais du liquide amniotique peut être prélevé dés la 13ème semaine jusqu'au terme de la grossesse. Le risque de fausse-couche lié à la ponction est de l'ordre de 0,5 à 1%. Les cellules ou le surnageant du liquide après centrifugation, peuvent faire l'objet selon les cas, d'études chromosomiques, moléculaires, d'activités enzymatiques, de dosages hormonaux.

2- Les villosités choriales ou Choriocentèse
La choriocentèse est pratiquée dès la 10ème semaine de grossesse, par voie transabdominale ou transcervicale, sous contrôle échographique. Son intérêt réside dans la précocité du prélèvement, très utile pour le diagnostic des maladies génétiques à haut risque par l'étude de l'ADN ou des dosages enzymatiques. La possibilité d'obtenir un diagnostic chromosomique " en direct " sans culture de cellules donc rapide (24 heures) devrait en faire également la méthode de choix pour l'étude des chromosomes (anomalies numériques, remaniements de structure intéressant des grands fragments, diagnostic cytogénétique de sexe), mais il existe des discordances fœto-placentaires (10% de faux positifs, 1/1000 de faux négatifs) qui lui font, le plus souvent, préférer l'amniocentèse. Le risque de fausse-couche est un peu plus élevé que celui de l'amniocentèse de l'ordre de 1,5% à 2%.

3-Le sang fœtal ou Cordocentèse
Le prélèvement de sang fœtal par ponction de sang au cordon près de son insertion sur le placenta s'effectue sous contrôle échographique. Il se pratique après la 18ème semaine de grossesse. Le risque de fausse-couche est évalué aujourd'hui dans des mains expertes aux alentours de 1,3%. Il est utilisé pour étudier la biologie du sang fœtal (anomalie de l'hémoglobine, des hématies, dosage du facteur VIII ou IX…), pour des études immunologiques, éventuellement pour un caryotype sur des grossesses déjà avancées puisque le résultat est obtenu en 72 heures.

D'autres prélèvements fœtaux (peau) ou collections liquidiennes abdominales et thoraciques pour l'analyse d'urine ou de liquide d'épanchement sont possibles mais tout à fait exceptionnels.

II/ SITUATIONS

Le diagnostic prénatal est soit planifié soit fortuit. Il doit toujours être précédé d'une consultation médicale de conseil génétique qui informe le couple et envisage avec lui les risques encourus pour la grossesse, les possibilités du diagnostic prénatal, ses limites, ses avantages, ses inconvénients, ses contraintes, la décision d'une éventuelle interruption de grossesse avec ses aspects médicaux, ses risques et son corollaire psychologique. Il existe deux cas de figure.

1 La situation est prévisible avant ou au début de la grossesse, le diagnostic prénatal s'adressant alors à une population dite à haut risque. Le diagnostic est donc ciblé avec une approche spécifique. Il peut s'agir soit d'un couple à risque d'anomalies chromosomiques (antécédents familiaux ou personnels, marqueurs sériques maternels anormaux), soit un couple à risque pour une maladie génétique monofactorielle connue ou un couple à risque pour une maladie multifactorielle (spina bifida). Dans tous les cas le diagnostic du cas " index " doit être parfaitement identifié, les analyses appropriées (cytogénétiques, biochimiques/ et ou de l'ADN) du sujet, de ses parents et éventuellement d'autres membres de la famille effectuées.

2 La situation est imprévisible avant le début de grossesse (il n'existe pas d'antécédent particulier, la femme est jeune) et c'est au décours de celle-ci que surviennent des signes d'appel échographiques qui évoquent la possibilité d'une maladie génétique responsable d'un handicap grave chez le fœtus (malformations, anomalies de la quantité de liquide amniotique, retard de croissance intra-utérin, diminution des mouvements fœtaux). Le diagnostic prénatal dans ces conditions consiste à essayer d'apporter des éléments pronostiques, parfois d'affirmer ou d'infirmer par différentes analyses (caryotype, dosages biochimiques, éventuellement étude de l'ADN) le diagnostic évoqué sur les signes observés à l'échographie
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III/ LES IMPLICATIONS DU DIAGNOSTIC PRENATAL

Lorsque la pratique du diagnostic prénatal révèle une atteinte fœtale, une interruption médicale de grossesse est proposée (IMG) si la maladie est jugée " d'une particulière gravité " et " inaccessible au traitement au jour du diagnostic ", beaucoup plus rarement d'aménager le cours de la grossesse ou les conditions de l'accouchement ; enfin la pratique d'un traitement intra-utérin n'est presque jamais possible à ce jour.

IV/ PROSPECTIVES VERS LE DIAGNOSTIC PRE-IMPLANTATOIRE (DPI)

Le DPI a pour but de faire le diagnostic (par FISH ou PCR) d'une maladie génétique sur 1 à 2 cellules embryonnaires, afin de reconnaître les embryons atteints et de ne transférer dans l'utérus de la mère que ceux reconnus indemnes. Ce diagnostic substitue à la procréation naturelle, une procréation médicalement assistée avec les aléas de la fécondation in vitro. Le couple n'aura pas à vivre l'épreuve douloureuse d'une interruption de grossesse.

Le DPI pourrait reconnaître trois groupes d'indications :
- soit que le couple, qui n'a toujours pas d'enfant vivant sain, rapporte des antécédents d'IMG (Interruption Médicale de Grossesse) multiples pratiquées en raison d'une anomalie chromosomique familiale ou d'une génopathie RA ou RX,
- soit que le DPN de sexe est seul possible dans cette famille, car la pathologie familiale est une génopathie liée au sexe dont le gène n'est ni identifié ni même localisé,
- soit que la pathologie de la famille est une génopathie dominante autosomique qui est caractérisée par une expression intrafamiliale très variable, ou par une révélation tardive.

V/ DIAGNOSTIC PRENATAL DES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES

Les anomalies chromosomiques représentent un poids important parmi les conceptions anormales responsables de tableaux bruyants et mettant en cause le pronostic vital de l'enfant, c'est pourquoi le diagnostic prénatal de ces anomalies s'est développé. Il est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Celle-ci permet de confirmer la justification de cette analyse, d'expliquer les risques encourus, de préciser les modalités et les risques des prélèvements fœtaux, d'exposer le résultat attendu et ses limites (un caryotype normal ne veut pas dire enfant indemne de toute pathologie), de rappeler que seules les anomalies d'une particulière gravité peuvent amener à proposer une interruption médicale de la grossesse, et d'envisager avec le couple les conséquences éventuelles d'un diagnostic positif d'atteinte fœtale.


1 / risque prévisible avant tout début de grossesse:
· Age maternel élevé supérieur ou égal à 38 ans à la date du prélèvement, le taux d'anomalies observées est de l'ordre de 3% ;
· Existence d'une anomalie chromosomique de structure de l'un des parents où le risque de déséquilibre chromosomique est important ;
· Antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal (risque de récurrence)
· Diagnostic de sexe dans les maladies liées à l'X

2/ risque imprévisible : mais indication au décours de la grossesse
· Signes d'appel échographiques : la découverte fortuite d'anomalie(s) morphologique(s) du fœtus démontrées internes ou externes, d'un retard de croissance intra utérin avéré, d'une anomalie de quantité du liquide amniotique implique un caryotype fœtal, élément pronostic indispensable à la médecine fœtale. Plus de 10% d'anomalies chromosomiques sont observées c'est à dire 4 fois plus que l'indication âge maternel. Les trisomies 13 et 18 et autres trisomies plus rares ou trisomies partielles s'accompagnant de malformations viscérales sont aujourd'hui dépistées, parfois la clinique peut orienter vers un syndrome microdélétionnel et nécessiter des techniques de FISH. La trisomie 21 est elle aussi aujourd'hui dépistée sur un signe précoce qu'est l'hyperclarté nucale.
· Signes d'appel biologiques : l'utilisation simultanée de deux ou trois marqueurs sériques maternels (hCG, uE3, AFP) conjointement avec l'âge maternel, permet de déterminer un risque de trisomie 21 fœtale. Si ce risque calculé est égal ou supérieur à 1/250 une amniocentèse est proposée aux couples. Le taux d'anomalies dépistées est faible de l'ordre de 1,5%, mais permet la détection de 65% des trisomies 21.