PREAMBULE

Voir la vidéo (Rubrique Vidéothèque) de l’émission télévisée de la Première Chaine Ivoirienne (RTI) intitulée « QUESTIONS DE FOND » de Mr Thomas Bahinci portant sur les Manipulations Génétiques avec pour invité le Dr Foungotin Hamidou COULIBALY.

Lire aussi :
-la publication du Dr Foungotin Hamidou COULIBALY dans le quotidien ivoirien « Fraternité Matin » du 27/01/08 (Titre de l’article : L’ADN et Nous) Rubrique PRESSE

-l’interview du Dr Foungotin H. COULIBALY dans le quotidien ivoirien « Fraternité Matin » du 14/09/06 sur les conséquences des déchets toxiques déversés à Abidjan (Titre de l’article : les graves menaces de stérilité et de cancers dans la populaion ) Rubrique PRESSE

Au CRIE, nous offrons notre expertise et nos conseils dans un domaine sensible et controversé qui est celui de la Génétique Humaine.

La bataille de l’ADN, précisément du génome humain, fait rage dans tous les pays développés suscitant d’énormes espoirs dans le domaine de la Santé, mais aussi de l’Agriculture et de l’Elevage.

Aucune maladie n’échappe aux investigations génétiques censées apporter une solution curative définitive à toutes les pathologies notamment celles sur-médiatisées des Cancers, du Sida, du Paludisme, des Maladies Génétiques, de la Stérilité, etc….

Mais d’un autre côté, la génétique fait peur surtout lorsqu’elle s’associe à un autre mot pour devenir « Manipulations Génétiques ». Le spectre des  mots qui viennent alors sont :

-les OGM (Organismes Génétiquement Modifiés censés idéologiquement stopper la faim dans le monde)

-le Clonage Humain qu’il soit thérapeutique ou reproductif (produire des soldats à l’infini, sans parents, car créés au laboratoire pour alimenter les foyers de conflits dans le monde)

-la Dignité de l’Embryon (embryons humains utilisés pour la recherche et détruits par la suite)

-la Génétique Pré-Implantatoire ou DPI (qui permet de choisir le sexe de son enfant, et aussi la sélection des caractères génétiques jugés les meilleurs)

Au CRIE, nous donnons des consultations et conférences sur tous ces sujets
Nous sommes à la disposition du public pour l’animation de conférences sur ces thématique de réflexion qui concernent bien plus que la préservation du monde dans lequel nous vivons, car il s’agit plutôt de la sauvegarde de notre patrimoine génétique, à savoir la survie et l’intégrité de notre espèce humaine et celle des générations futures.

C’est à dessein, que nous allons développer dans cette rubrique la génétique humaine sur le thème des maladies génétiques (bibliographie). Les autres thèmes (OGM, Thérapie Génique, Clonage, etc…) sont développés dans la rubrique RECHERCHES

Introduction

Il existe trois groupes de maladies génétiques :
1. Les anomalies chromosomiques.
2. Les maladies monogéniques.
3. Les maladies communes ou multifactorielles. Elles constituent le groupe le plus important et le moins bien compris des pathologies humaines à composante génétique (diabète, hypertension artérielle, cancer, malformations congénitales.).
L'altération de plusieurs gènes et de facteurs d'environnement concoure à l'apparition de ces pathologies. Ce sont des maladies multifactorielles.

Les anomalies chromosomiques

• Les anomalies chromosomiques sont présentes à la naissance chez environ un enfant sur
300. L'une des plus fréquentes est la trisomie 21 (1 cas sur 700 nouveau-nés). La plupart des anomalies chromosomiques sont accidentelles (98%). Cependant, certaines sont en rapport avec un remaniement chromosomique hérité d'un des parents (2%). Elles peuvent être reconnues chez le foetus (caryotype foetal).

• 6% des malformations, plus de 60% des fausses couches du premier trimestre de la grossesse sont liés à une anomalie chromosomique. Plus de 30% des enfants ayant une anomalie chromosomique sont porteurs d'une malformation sévère.

• Le caryotype contribue au diagnostic des anomalies chromosomiques. Chez l'enfant ou l'adolescent, le caryotype est réalisé devant un retard psychomoteur, un retard statural important sans cause précise (osseuse ou hormonale), un retard pubertaire associé notamment à des difficultés scolaires et/ou à des troubles du caractère. L'association d'une dysmorphie faciale ou de malformations mineures est une indication supplémentaire.

Différents types d’anomalies chromosomiques

a - Les anomalies de nombre : elles résultent d'une non-disjonction d'un chromosome entier lors de la méiose :
• Trisomie (3 chromosomes d'une paire au lieu de 2), la formule chromosomique est : 47, XX ou XY, + le n° du chromosome surnuméraire. Par exemple un garçon trisomique 21 : 47, XY,
+21.
• Monosomie (un seul chromosome au lieu de deux). Les monosomies sont létales, sauf en cas de monosomie de l'X ou syndrome de Turner, la formule étant : 45, X
• Il existe également les triploïdies : tous les chromosomes existent en trois exemplaires (au lieu de deux dans la cellule normale).

b - Les anomalies de structure : elles résultent de cassures suivies ou non de recollements; elles sont dites équilibrées lorsqu'elles ne s'accompagnent pas de gain ou de perte de matériel; dans le cas contraire, elles sont dites déséquilibrées. Il peut s'agir de :

• Délétion : perte d'un segment de chromosome.
• Inversion : double cassure d'un chromosome avec rotation de 180° du segment situé entre les points de cassure, suivie d'un recollement.
• Formation d'un chromosome en anneau avec perte de matériel.
• Lorsque plusieurs chromosomes sont concernés, on peut observer des échanges de fragments
entre deux chromosomes, ce sont les translocations. C'est dans ce contexte qu'un parent porteur d'une translocation équilibrée peut transmettre une anomalie à sa descendance ; celle-ci peut être partiellement transmise et déséquilibrée.

Les anomalies de nombre et de structure sont fréquentes. Neuf fois sur dix, un déséquilibre entraîne un avortement spontané sans conséquence ultérieure. La deuxième conséquence importante d'un déséquilibre d'une anomalie de structure est la survenue d'anomalies congénitales présentant souvent des caractéristiques communes : retard de croissance, retard mental, anomalies somatiques.

Exemple de la Trisomie 21 (anomalie de nombre)

La trisomie 21 est la plus fréquente des anomalies chromosomiques. Elle représente à elle seule une des grandes causes de handicap mental et se définit par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (47, XX ou XY, +21).

Conseils et informations

L’information va dépendre du résultat du caryotype du nouveau-né trisomique.

• S’il s’agit d’une trisomie 21 libre, c’est l’anomalie habituelle (95 % des cas) correspondant au caryotype 47, XY, +21 (ou XX, +21 s’il s’agissait d’une fille). Cette anomalie se produit par mauvaise ségrégation méiotique, le plus souvent au cours de la première division de la méiose maternelle. Dans la majorité des cas, le caryotype des parents est normal. Même si le conseil génétique est rassurant, le caryotype fœtal est néanmoins proposé en cas de nouvelle grossesse car le risque de récidive est de l'ordre de 1% quel que soit l'âge maternel, sans que l'on en connaisse la raison exacte. En revanche, il n’existe pas d’indication pour un collatéral.

• Plus rarement, il peut s'agir d'une trisomie 21 par translocation (2-3 % des cas) : le sujet trisomique à 46 chromosomes. Il existe 2 chromosomes 21 indépendants et le troisième est
transloqué sur un autre des acrocentriques (le plus souvent le 14) soit la formule : 46, XX ou
XY, der (14 ; 21) (q10 ; q10), + 21. Il est impératif de réaliser le caryotype des parents.
Dans la moitié des cas, celui-ci est normal et l'anomalie est survenue de novo à la méiose de l'un des parents. Dans l'autre moitié l'un des parents est porteur de la translocation : il a 45 chromosomes, la translocation est familiale avec un risque de récurrence de trisomie 21 qui dépend du parent porteur (1/50 si c'est le père et 1/10 si c'est la mère).

• La trisomie 21 libre en mosaïque (2-3% des cas) est un accident post zygotique survenu soit sur un zygote trisomique soit sur un zygote normal (les cellules monosomiques ayant été éliminées).

• Les trisomies partielles sont habituellement le fait de ségrégation de translocations réciproques intéressant le 21. Le tableau est celui d'un syndrome de Down si le segment distal du bras long du 21 est présent en triple exemplaire. La région critique impliquée dans la survenue du phénotype anormal est la région 21q22.2. Des sondes moléculaires spécifiques de cette région sont disponibles (diagnostic rapide possible par hybridation in situ : FISH).

• Les facteurs favorisants sont représentés principalement par l'âge maternel puisqu'il existe une corrélation directe entre celui-ci et la fréquence de survenue d'une trisomie 21. Ainsi, ce risque est voisin d'1/1000 à 20 ans, pour atteindre 1/250 à 38 ans puis 1/50 à 45 ans. L'âge du père n'intervient pas et il n'y a pas d'effet connu en ce qui concerne les toxiques, les virus et les radiations.

Les maladies monogéniques

Les affections connues dues à des mutations d'un seul gène sont supérieures 6 000 à ce jour.
Certaines sont fréquentes : la mucoviscidose atteint 1 sujet sur 2500 en France métropolitaine, la drépanocytose affecte un sujet sur 500 dans la population des Antilles françaises. L'anomalie génétique, invisible au caryotype, est transmise selon les lois de Mendel et peut parfois être étudiée grâce aux techniques de la biologie moléculaire.

Elles résultent de l'altération (mutation) d'un seul gène et présentent un caractère héréditaire.
Chaque gène est présent en double exemplaire sous la forme de deux allèles.
Un individu est dit
• homozygote lorsqu'il présente deux allèles identiques au niveau d'un gène
• hétérozygote quand les allèles sont différents.
Un caractère (une maladie) est dit(e) :
• dominant(e) quand le gène défectueux s'exprime à l'état hétérozygote
• récessif(ve) quand il ne s'exprime qu'à l'état homozygote.
La transmission des caractères suit les lois décrites par Gregor Mendel. Elle est dite autosomique quand le gène est situé sur une des 22 paires de chromosomes autosomes (les deux sexes sont concernés) et liée à I'X quand il est situé sur le gonosome X (le sexe masculin est essentiellement atteint).

1° Hérédité dominante autosomique :
Chaque descendant d'un sujet atteint (père ou mère porteur du gène muté en un exemplaire) a une probabilité de 1/2 (50%) d'être atteint. Les maladies dominantes se transmettent verticalement de génération en génération c'est-à-dire que chaque enfant atteint a un parent atteint (sauf mutation de novo, survenue au niveau de l'individu). Les manifestations cliniques peuvent être différentes d'un sujet porteur à l'autre du fait de l'expressivité variable de la maladie. La pénétrance de la maladie est dite complète lorsque tout porteur du gène muté développe la maladie. Elle est incomplète, par exemple à 80%, si seuls 80% des porteurs manifestent des signes de la maladie.

2° Hérédité récessive autosomique :
La probabilité d'avoir un enfant atteint, c'est à dire homozygote pour le gène muté est d’environ 25% à chaque grossesse, les deux parents étant indemnes mais porteurs du gène à l'état hétérozygote. Les enfants indemnes de la fratrie peuvent être hétérozygotes avec une probabilité de 2/3. Pour la descendance des apparentés d'un sujet atteint, en l'absence de consanguinité ou de cas comparable dans la famille du conjoint, le risque est très faible.

3° Hérédité récessive liée à I'X :
La transmission se fait habituellement sur le mode récessif. Seuls les garçons peuvent présenter la maladie, mais les filles peuvent être conductrices et avoir des fils atteints. Chacun des fils d'une femme conductrice (porteuse du gène à l'état hétérozygote) a une probabilité de 1 sur 2 d'être malade; chacune de ses filles a la même probabilité de 1/2 d'être conductrice comme sa mère. Toutes les filles d'un homme atteint sont conductrices, tous les garçons indemnes.

Les maladies communes ou multifactorielles

Les maladies communes ont tendance à être familiales, mais cette répartition ne suit pas, dans la plupart des cas, les lois de Mendel. Ainsi, alors qu'elles ont un mode héréditaire monogénique dans une faible proportion des familles, elles sont dans la grande majorité des cas multifactorielles, liées à l'interaction entre une composante génétique polygénique et des facteurs de milieu. Deux méthodes non paramétriques complémentaires sont le plus souvent utilisées pour localiser et identifier les gènes de susceptibilité prédisposant à une maladie multifactorielle: l'analyse des paires de germains atteints, qui permet de localiser un gène de susceptibilité, et les études d'association. Il faut reconnaître que malgré de très nombreuses études, les résultats ne sont pas à la hauteur des espérances, peu de résultats ayant été « répliqués». La principale raison de cet échec est que les maladies multifactorielles sont également, très vraisemblablement, hétérogènes sur le plan génétique (Josué FEINGOLD)

Malgré de très nombreux travaux réalisés par des laboratoires de qualité, peu de gènes impliqués dans les maladies multifactorielles ont été identifiés, contrairement au grand nombre de gènes identifiés dans les maladies héréditaires.

Les maladies multifactorielles, encore appelées maladies polygéniques ou à hérédité complexe, sont dues à de nombreux facteurs génétiques et de milieu. Fait important, les allèles impliqués ne sont, dans la très grande majorité des cas, pas délétères, mais confèrent seulement une susceptibilité accrue à la maladie. Ce mode héréditaire concerne une grande partie des maladies communes telles que les diabètes de type 1 et 2, les maladies cardiovasculaires, certains cancers fréquents, des maladies neurologiques et psychiatriques, des malformations congénitales, l’asthme et les maladies auto-immunes. Leur étude comporte trois étapes : montrer que la maladie est familiale, montrer que cette tendance familiale est due à des facteurs génétiques et, enfin, identifier les gènes impliqués.

Consultation de Génétique

Toute personne confrontée à des cas suivant doit solliciter une étude génétique de leur ADN ou leurs chromosomes

• Âge maternel avancé (à partir de 30-35 ans)
• Âge paternel avancé (à partir de 50 ans)
• Étude biochimique positive de chromosomopathies (risque supérieur à 1/270)
• Un enfant atteint du Syndrome de Down (trisomie 21) ou autres aberrations chromosomiques
• Altérations chromosomiques chez l'un des membres du couple
• Antécédents familiaux de retard mental, d'aberrations chromosomiques ou malformations
• Antécédents des maladies héréditaires
• Problèmes de stérilité ou fausses couches récurrentes
• Résultat douteux de l'échographie sur d'éventuelles aberrations chromosomiques ou malformation
• Exposition à différents agents nocifs : contraceptifs, médicaments, radiations, déchets toxique, etc
• Situations obstétricales diverses : manque ou excédent de liquide amniotique chez le fœtus, retard de croissance fœtale, anomalies du rythme cardiaque fœtal, etc
• Malformation
• Affections malignes (cancers, leucémies, etc….)
• Candidate à la Procréation Médicale Assistée (PMA) (Fiv, DPI, DGP)
• Recherche de paternité
• Adoption, etc…..

Tests génétiques de prédisposition

Dans le cas des maladies héréditaires ou non tels que certains cancers, des analyses d’ADN appelés tests génétique peuvent être faites tels que le "diagnostic de thrombophilie héréditaire", qui permet d'analyser certaines mutations liées à la prédisposition génétique à subir des thromboembolies veineuses (infarctus), la chorée de Huntington, la drépanocytose
Les tests génétiques permettant d'analyser la présence ou l'absence de mutations des gènes qui augmentent les probabilités de développer un cancer. Des mutations, par exemple, sur les gènes BRCA1 et 2, augmentent les risques d'apparition d'un cancer du sein ou de l'ovaire.

Mais toute personne ayant ces mutations se vont pas forcément développer la maladie, il y a des facteurs environnementaux, climatique, psychologique qui interviennent dans le déclenchement de la prédisposition à une maladie. La recherche de mutations des gènes liés à l'apparition des principales maladies neurologiques et, entre autres, des maladies d'Alzheimer et de Parkinson.

Dans les causes génétiques d’infertilité masculines car les altérations du Chromosome Y sont associées à l'absence de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie) et à la diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (oligospermie). Les microdélétions des Chromosomes Y qui sont à l'origine de plus de 20% des cas d'infertilité non obstructive, ainsi que les mutations du gène CFTR, causes de la dite "absence bilatérale congénitale de conduits déférents".

Dans les cas de fausses couches spontanées récurrentes dues à des causes inconnues ou à des problèmes de pré-éclampsie ou d'éclampsie, car 60% des fausses couches sont dues à des anomalies chromosomiques. On peut étudier des gènes associés au métabolisme de différents médicaments, dans le but de pouvoir proposer le traitement thérapeutique le plus personnalisé possible.